Receptor CB1 – Naukowcy odkrywają strukturę odpowiadającą za psychoaktywne działanie THC

Międzynarodowy zespół naukowców ze Stanów Zjednoczonych oraz Chin znalazł się w ostatnim czasie na pierwszych stronach gazet, dzięki publikacji dokumentu opisującego strukturę krystaliczną ludzkiego receptora kannabinoidowego typu 1 (CB1). Jest to ważne odkrycie, ponieważ receptor CB1 odpowiedzialny jest za euforyczne, psychoaktywne działanie THC, ale także za jego medyczne zastosowanie. Znajomość struktury krystalicznej daje naukowcom szczegółowy, trójwymiarowy obraz receptora CB1 oraz umożliwia zrozumienie, w jaki sposób wpływają na niego poszczególne kannabinoidy, w tym także THC.

Dlaczego jest to tak ważne odkrycie dla przyszłości medycyny i jak naukowcy zdołali złamać zagadkę struktury krystalicznej receptora CB1? Zapraszamy do zapoznania się z poniższym artykułem, który dostarcza odpowiedzi na postawione pytania naukowe.

Czym jest receptor CB1 i jak funkcjonuje?

Struktura krystaliczna ludzkiego receptora CB1. Skręcona struktura wstęgowa na pierwszym planie przedstawia strukturę molekularną receptora CB1, określoną przez krystalografię rentgenowską (wyjaśnioną poniżej). THC, psychoaktywny składnik marihuany, przedstawiony jest na boku w formie żółtych wzorów strukturalnych. Źródło: Yekaterina Kadyshevskaya, Stevens Laboratory, University of Southern California.

W organizmie ludzkim odkryto do tej pory dwa główne receptory kannabinoidowe – CB1 oraz CB2. Receptor CB1 znajduje się głównie w układzie nerwowym. CB2 znajduje się przede wszystkim w układzie odpornościowym, jednak można go również znaleźć w mózgu. Dwa główne receptory są najważniejszymi elementami naszego systemu endokannabinoidowego, odgrywającego kluczową rolę w regulowaniu aktywności układu nerwowego.

Receptory CB1 są jednymi z najbardziej licznych receptorów w mózgu człowieka, od których zależy bezpośrednio działanie wielu kannabinoidów. Tetrahydrokannabinol (THC) – główny psychoaktywny składnik konopi odpowiada za aktywowanie receptora CB1, bez którego konopie indyjskie nie wywoływały by żadnych efektów psychoaktywnych. Większość kannabinoidów, w tym także kannabidiol (CBD) nie aktywują receptora CB1, co tłumaczy brak wpływu CBD na stan odurzenia.

Osoby niebędące użytkownikami konopi indyjskich powinny również o nim wiedzieć z kilku ważnych powodów. Po pierwsze, niewłaściwe funkcjonowanie receptora CB1 wiąże się z szeregiem problemów zdrowotnych i stanów chorobowych. Po drugie, receptor CB1 aktywowany jest przez główne kannabinoidy endogenne. W odróżnieniu od kannabinoidów roślinnych, takich jak THC, endokannabinoidy są produkowane naturalnie przez organizm człowieka, skąd pochodzi ich nazwa (“endogenny” = “wyprodukowany wewnątrz”). Dwa główne endokannabinoidy to anandamid i 2-AG, które aktywują receptor CB1.

Mimo tego, że od wielu lat dysponujemy wiedzą na temat znaczenia receptorów CB1, nie mieliśmy do tej pory tak dokładnego i wyraźnego obrazu prezentującego sam receptor.

Struktura krystaliczna receptora CB1 – dlaczego jest istotna?

Kryształy białka. Obraz przedstawia różne kryształy białek. Fizyczne właściwości każdego kryształu, takie jak kolor, zależą od struktury cząsteczek białka, z których się składa. Kryształy białka, takie jak te, stosować można w eksperymentach krystalografii rentgenowskiej (wyjaśnionych poniżej) w celu wnioskowania o strukturze cząsteczek białka.

Badanie struktury krystalicznej białka takiego jak receptor CB1 oznacza otrzymanie obrazu 3D o wysokiej rozdzielczości, uwzględniającego molekularne szczegóły tego białka, aż do poziomu pojedynczych atomów. Aby uzyskać szczegółowe zdjęcie, naukowcy stosują technikę zwaną krystalografią rentgenowską.

W pierwszej kolejności, naukowcy krystalizują oczyszczony roztwór białka, takiego jak receptor CB1. Otrzymane kryształy posiadają wysoce uporządkowaną strukturę cząsteczkową. Białka, takie jak receptory mózgu są duże, nieporęczne i skomplikowane, dlatego ze względów technicznych, uzyskanie kryształów wysokiej jakości jest naprawdę trudne. Jest to etap „krystalografii”, po której następnym krokiem w procesie jest promieniowanie rentgenowskie.

Intensywne promieniowanie rentgenowskie

Po otrzymaniu wysokiej jakości kryształów, naukowcy poddali je promieniowaniu o dużym natężeniu. Kryształ poddany tak intensywnemu promieniowaniu rentgenowskiemu rozprasza promienie na ekranie umiejscowionym za kryształem, tworząc dyfraktogram. Utworzony wzór zależy przede wszystkim od kształtu białka. Dwa różne kryształy, wykonane z białek o różnych kształtach, tworzą wyraźne wzory dyfrakcyjne. Najbardziej znanym modelem dyfrakcji w historii nauki jest ten, który doprowadził do odkrycia podwójnej struktury DNA.

Działanie krystalografii rentgenowskiej. Po oczyszczeniu i krystalizacji białka lub biologicznej cząsteczki, naukowcy bombardują je promieniami X o wysokiej intensywności. Promienie rentgenowskie są dyfrakcjonowane przez kryształ, tworząc unikalny wzór dyfrakcyjny, który zależy od struktury cząsteczek w krysztale. Ten wzór dyfrakcyjny jest następnie analizowany w celu określenia ich fizycznej struktury. Pokazany wzór dyfrakcji był oryginalnym obrazem używanym do określenia struktury podwójnej helisy DNA, nie jest to wzór dyfrakcyjny, który został wykorzystany do określenia struktury receptora CB1.

Po uzyskaniu obrazu dyfrakcyjnego, naukowcy mogą stosować go w celu określenia struktury molekularnej tworzącej obraz umożliwiający analizę struktury receptorów CB1. Wyniki najnowszych badań dostarczają szczegółowego obrazu nieznanego dotąd tak dokładnie receptora. Szczegóły struktury krystalicznej pozwalają na wizualizację działania cząsteczki, takiej jak THC, na receptor CB1.

Proces opracowania nowych lekarstw

Ponadto, wiedza na temat szczegółowej struktury krystalicznej receptora CB1 jest istotna, ponieważ pozwala naukowcom myśleć o niestandardowym projektowaniu związków o zastosowaniu medycznym, oddziałujących z receptorem CB1. Bez znajomości struktury krystalicznej, proces opracowywania nowych leków polega na zgadywaniu. Dzięki opracowanej w ostatnim czasie szczegółowej strukturze układu endokannabinoidowego, chemicy są w stanie rozpocząć badania nad związkami oddziałującymi z określonymi częściami receptora, aby lepiej zrozumieć medyczne zastosowanie kannabinoidów. Jest to możliwe wyłącznie poprzez otrzymanie wyraźnego obrazu, który zapewnia struktura krystaliczna. W związku z tym, dokładne zbadanie struktury krystalicznej receptora CB1 ma ogromne znaczenie dla rozwoju nowych leków na bazie konopi indyjskich.

Źródło: https://www.leafly.com